Stres oksydacyjny |Jakie homocysteina ma znaczenie?

Homocysteina jest aminokwasem zawierającym siarkę, ale nie należy do grupy tych klasycznych aminokwasów kodowanych w DNA. Cała homocysteina znajdująca się w organizmie pochodzi z produkcji w tzw. cyklu metylacji (metioninowym).

Homocysteina powstaje podczas przemiany metioniny w cysteinę. W komórce występuje w formie zredukowanej. Forma ta jest wysoce reaktywna, choć najczęściej homocysteina łączy się w dimery homocysteina-homocysteina i staje się nieszkodliwa.

Może też łączyć się z białkami, np. albuminą i w takiej formie jest przenoszona we krwi. U osób palących tytoń we krwi występuje więcej formy zredukowanej (normalnie rzadko tam spotykanej). Powiększa to stres oksydacyjny. Z tego zapewne powodu palenie skorelowane jest z większym ryzykiem chorób miażdżycowych. Z podobnym ryzykiem związane są choroby nerek.

Wracając do metabolizmu homocysteiny. Jej poziom uzależniony jest od dwóch procesów metabolicznych – cyklu metioniny i szlaku transsulfuracji.  W pierwszym metionina Met (jeden z podstawowych aminokwasów) jest zamieniana w homocysteinę i odwrotnie W cyklu transsulfuracji Hcy jest wykorzystywana do produkcji innego aminokwasu – cysteiny Cys.

Metabolizm homocysteiny zależy od dwóch procesów: metylacji i transsulfuracji

Cykl metylacji służy właściwie do metylacji różnych cząsteczek. Z metioniny, po przyłączeniu ATP, tworzy się związek o nazwie S-adenozylometionina SAM, posiadający grupę metylową, która może być przeniesiona na szereg związków biologicznie czynnych (DNA, RNA, fosfolipidy, białka, mielina, cholina, katecholaminy i inne).

Związków takich wymagających metylacji jest ponad sto, co pokazuje jak ogromnie ważny jest to proces. Np. DNA ulega metylacji, co umożliwia komórce „włączanie i wyłączanie” fragmentów genomu. Jest to istotne z punktu widzenia funkcjonowania każdej komórki ciała.

Cykl metylacji jest jedynym i niezbędnym mechanizmem metylacji w centralnym układzie nerwowym. Stąd odpowiednie działanie tego cyklu jest szczególnie istotne w mózgu. W szczególności może to prowadzić do chorób neurologicznych i zmian psychiatrycznych.

Po metylacji, z SAM powstaje cząsteczka zwane SAH, a z niej homocysteina. Wysoki poziom homocysteiny, wynikający z osłabienia dalszych, uzależnionych od witamin, przemian, upośledza proces metylacji.

Cykl metylacji polega na zamianie metioniny w homocysteinę. Podczas tego procesu następuje metylacja różnych cząsteczek

Proces remetylacji Hcy do Met jest uzależniony od witaminy B12 oraz witaminy B9 w formie zmetylowanej (metylofolianu). Metylofolian, a właściwie metylotetrahydrofolian (MTHF) jest tworzony z udziałem enzymu MTHFR. To właśnie metylofolian jest bezpośrednim „dawcą” grupy metylowej do procesu remetylacji i powtórnej syntezy metioniny z Hcy.

W niektórych (podkreślam – niektórych) tkankach istnieje alternatywny szlak wykorzystujący betainę (związek pozyskiwany z czerwonych buraków). Dotyczy to jednak wyłącznie wątroby i nerek, alternatywny szlak nie funkcjonuje gdzie indziej np. w CNS (mózgu i rdzeniu kręgowym).

Metylotetrahydrofolian powstaje z tetrahydrofolianu, jednej z form witaminy B9, czyli „folianu” lub folacyny. Folian, oprócz tej reakcji, jest potrzebny też przy syntezie puryn, składników DNA i RNA. Bez niego nie zajdzie też synteza tymidyny, nukleotydu pirymidynowego tworzącego DNA. Krótko – bez folianu nie ma DNA i RNA i w efekcie chociażby proliferacji (namnażania) komórek.

Transsulfuracja prowadzi do utworzenia glutationu.

 

Jeżeli cykl metylacji jest sprawny, metionina zamienia się w homocysteinę i z powrotem. Przy okazji tej zamiany następuje proces metylacji różnych cząsteczek. Wystarczająco duży poziom homocysteiny predestynuje jej część do reakcji z seryną, która daje w efekcie cystation. Dalej, z udziałem dwóch cząsteczek witaminy B6 powstaje cysteina. Całość zwana jest szlakiem transsulfuracji.

Szlak ten jest o tyle ważny, że z utworzonej tutaj cysteiny powstaje po przyłączeniu glicyny i glutaminianu ważny komórkowy przeciwutleniacz – glutation. Zaburzenia w tym szlaku wiążą się z zaniżoną produkcją glutationu. Co za tym idzie powstaje tzw. stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny jest przyczyną wielu chorób, w tym chorób demielinizacyjnych w układzie nerwowym, w tym stwardnienia rozsianego. Słaba przemiana homocysteiny jest też obecna u osób chorych na chorobę Alzheimera.

Glutation redukuje stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny to choroby.

W metabolizmie homocysteiny ważne są trzy enzymy: syntaza metioniny (MS), reduktaza metylotetrahydrofolianu (MTHFR) oraz beta-syntaza cystationu. By prawidłowo pracowały, potrzebne są dwa kofaktory: witamina B12 i B6 oraz witamina B9 (folian) w formie metylowanej jako substrat.

Defekty wymienionych enzymów zaburzają cały cykl i wywołują efekt jakim jest akumulacja homocysteiny (Hcy). Mutacje takie są dość częste i mogą dochodzić do 50% osób z danej populacji. Mogą niestety nie dawać efektu w postaci podwższonego poziomu Hcy w krwi. Mutacje te prowadzą jednak najczęściej do obniżonej sprawności enzymów, co może być skorygowane suplementacją witamin.

Ponadto poziom Hcy rośnie z wiekiem i jest zależny od płci (wyższy jest u mężczyzn do lat 50, później się zrównuje). Kobiety w ciąży i dzieci wyróżniają się dużo niższym poziomem Hcy we krwi. Prawdopodobnie zaś wyższa masa mięśniowa podwyższa poziom Hcy. Zmiany związane z wiekiem (ogólnie gorszy metabolizm, niedobory) prawdopodobnie przyczyniają się do stopniowego podwyższenia poziomu Hcy.

Do sprawnego działania metabolizmu homocysteiny konieczna jest suplementacja wybranych witamin

Najczęstszym powodem hiperholecysteinemii (dużego poziomu homocysteiny) jest więc niedobór wymienionych witamin B6, B12 i folianu (B9), ale również niezdrowy styl życia, problemy jelitowe i związane z nimi złe wchłanianie i niedobory witamin. Może być to też wada genu kodującego enzym MTHFR, wymagany do utworzenia metylowanej formy folianu (MTHF).

Warto więc sprawdzić poziom homocysteiny i uzupełnić niedobory odpowiednich witamin, czyli B6, B12 i folianu (najlepiej bezpośrednio uczestniczącej w procesie formy – MTHF).

część kolejna

Podsumowując:

• Homocysteina Hcy to aminokwas
• Homocysteina powstaje w cyklu metylacji
• Jej poziom zależny jest od procesu remetylacji i transsulfuracji
• Procesy te zależą od witaminy B12 i folacyny /folianu/ oraz witaminy B6
• Efektem tych procesów jest m.in. metylacja DNA i glutation (ważny przeciwutleniacz)
• Sprawne funkcjonowanie metabolizmu Hcy jest szczególnie ważne w ośrodkowym układzie nerwowym.

Bolander-Gouaille, C. & Bottiglieri, T., 2007. Homocysteine Metabolism. In Homocysteine: Related Vitamins and Neuropsychiatric Disorders.

Bolander-Gouaille, C. & Bottiglieri, T., 2007. What is Homocysteine ? Homocysteine: Related Vitamins and Neuropsychiatric Disorders, pp.15–19.